Возник на основе слияния (в 1836) Комплютенского университета в г. Алькала-де-Энарес (провинция Мадрид), созданного в 1499 кардиналом Сиснеросом на базе учебного заведения, учрежденного в 1293, и Центрального университета в Мадриде, основанного в 1821. Название Комплютенский (происходит от латинского названия г. Алькала-де-Энарес — Complutum) было возвращено университету в 1970. В университете учились Ф. Кеведо-и-Вильегас, А. Суарес Гонсалес, Х. Солана, Х. Ортега-и-Гасет, К. Лафорет, Х. Хираль, испанский король Хуан Карлос I, работали Ж. Л. Пруст, Х. Мариас, М. Варгас Льоса, Э. Пардо Басан, С. Очоа, М. Менендес-и-Пелайо.
В 2004 в состав университета входило 20 факультетов: изящных искусств, биологических наук, информационных технологий, экономики и бизнеса, физических наук, геологических наук, математических наук, политических наук и социологии, химических наук, управления, педагогический, фармацевтический, филологический, философский, географии и истории, информатики, медицинский, стоматологический, психологический, ветеринарный; а также специализированные высшие школы; научно-исследовательские институты и центры.
В 2003/2004 учебном году в университете обучалось свыше 98 тыс студентов, работало 6 тыс преподавателей.