В 1906 году Бора был избран от штата Айдахо в Сенат. Уже тогда он был известен своей принципиальностью, часто даже в ущерб интересам своей республиканской партии, за что впоследствии получил прозвище «мистер оппонент». В 1925-1933 гг. Бора — председатель сенатской комиссии по иностранным делам. Он отстаивал идеи изоляционизма — политического течения, приверженцы которого выступали за ограничение активности и обязательств США вне пределов американского континента. Он выступал за пересмотр Версальского (1919) и Трианонского (1920) мирных договоров, был категорически не согласен с предложением разработчиков Лондонской экономической конференции (1933), которые считали, что США должны уладить межправительственные долги, чтобы таким образом оправиться от Великой Депрессии. Он критиковал план Г. Гувера по преодолению экономического кризиса в стране и не поддержал его переизбрание на пост президента. После победы на выборах демократа Ф. Рузвельта Бора поддерживал нового президента по многим вопросам его Нового курса (в частности по вопросам пенсий по старости и налогообложения), но выступал против других его реформ, включая законы о восстановлении промышленности и сельского хозяйства. Он также выступал против вступления США в Лигу Наций и Международный Гаагский трибунал. Бора был сторонником установления дипломатических отношений между СССР и США и осуждал фашизм; однако в 1939 году, накануне Второй мировой войны, он выступил в сенате против отмены закона о нейтралитете США.