Вслед за первым в мире 64-битным процессором, поддерживающим систему команд x86, Opteron, AMD в сентябре 2003 выпустила два его аналога для настольных компьютеров — Athlon 64 и Athlon 64 FX. Athlon 64 был основан на ядре Clawhammer, изготовлялся по 0, 13-микронной технологии и, в дополнение к имеющимся в Athlon XP, включал в себя следующие возможности: поддержку технологии AMD64 (включая 64-битные регистры, инструкции SSE2 и т.д.); встроенный контроллер памяти DDR SDRAM; поддержку шины HyperTransport с эффективной частотой 800 МГц; 512 или 1024 килобайт кэш-памяти второго уровня; технологию контроля частоты и сбережения энергии Cool'n'Quiet; 12-ступенчатый целочисленный и 17-ступенчатый вещественный конвейеры; улучшенный механизм предсказания ветвлений.
Новые процессоры способны выполнять одновременно 16, 32 и 64-битные программы, позволяют использовать память объемом большим 4 гигабайт. Как и последние модели семейства K7, Athlon 64 маркировались рейтингом производительности.
Первые модификации Athlon 64 устанавливались в разъем Socket 754, их маркировка: от 2800+ (1, 8 ГГц) до 3700+ (2, 4 ГГц), вышло также две модели (3500+ и 4000+) для нового Socket 939, которые поддерживали HyperTransport с эффективной частотой 1 ГГц и имели двухканальный контроллер памяти.
В апреле 2004 появились Athlon 64 на ядре Newcastle, в которой появилась поддержка технологии NX-Bit. Процессоры с этим ядром (модели 2800+ — 3800+) выпускались для обоих разъёмов (с теми же различиями, что и у Clawhammer) и имели кэш-память второго уровня размером только в 512 килобайт. В сентябре 2004 вышло три модели (3000+, 3200+ и 3500+) на новом ядре Winchester, выполненные по 0, 09-микронной технологии.
В апреле 2005 вышел двухъядерный процессор Athlon 64, получивший новое название — Athlon 64 X2.
В сентябре 2005 были выпущены два новых ядра, также изготовленных по 0, 09-микронной технологии: San Diego и Venice. В обоих были реализованы поддержка инструкций SSE3 и памяти DDR SDRAM с частотами 433, 466 и 500 МГц. Различались они только размером кэш-памяти L2 — 1024 килобайт у первого и 512 у второго. Все процессоры на этих ядрах (от 3000+ до 4000+) предназначались для разъема Socket 939.
Параллельно с процессорами для настольных ПК идет развитие Mobile Athlon 64 для высокопроизводительных ноутбуков и дескноутов. От соответствующих моделей Athlon 64 эти процессоры отличаются улучшенной поддержкой беспроводных сетей и наличием металлической пластинки, закрывающей кристалл, что приводит к меньшему энергопотреблению и лучшим тепловым характеристикам. Кроме того, все мобильные Athlon 64 (от 2700+ до 4000+) устанавливаются в разъем Socket 734 и поддерживают шину с эффективной частотой только 800 МГц.