Основан в 1857, в 1886-89 не работал, возобновил деятельность в 1890 благодаря финансовой помощи Дж. Д. Рокфеллера, регулярные занятия начались с 1892. Одним из первых в США университетов, предоставивших в конце 19 в. право обучения женщинам (в 1927 при нем основана медицинская школа). С самого начала наиболее сильным было отделение физики, 12 декабря 1942 здесь под руководством Энрико Ферми была осуществлена первая цепная ядерная реакция. С университетом связаны имена 79 нобелевских лауреатов. Университетский городок («кампус») располагается в 13 км к югу от центральной части Чикаго («Лупа»); знаменит своими старинными зданиями в стиле английской готики.
В состав университета входят 4 академических отделения (биологических наук, общественных наук, физических наук, гуманитарных наук), 6 профессиональных школ (богословская школа, юридическая школа, высшая школа бизнеса, медицинская школа Прицкера, школа общественного порядка Гарриса, школа управления в социальной сфере), Колледж (для не имеющих диплома бакалавра); университетская библиотека; университетское издательство; научно-исследовательские лаборатории; больницы; обсерватория, Восточный институт. Вместе с другими университетами управляет несколькими национальными лабораториями (в том числе лабораторией Ферми).
В 2004 обучалось 13, 4 тыс студентов, работало 2, 2 тыс преподавателей.