Родился в Бруклине. Отец ушел из семьи, когда Барри было два года; впоследствии в качестве сценического псевдонима музыкант взял девичью фамилию своей матери. С семи лет брал уроки игры на аккордеоне и фортепьяно. Решив всерьез заняться музыкой, поступил в Джульярдский музыкальный колледж. Чтобы оплатить обучение, работал в почтовом отделе телекомпании «Си-Би-Эс». По заказу редакции «Си-Би-Эс» написал музыку к постановке The Drunkard, затем получил должность музыкального директора местного сериала «Callback», был автором и продюсером музыкальных рекламных роликов на радио и телевидении. В 1971 стал музыкальным директором, пианистом и аранжировщиком в группе сопровождения Бетт Мидлер. На ее концерте в Карнеги Холл в 1972 исполнил три оригинальных композиции, ставших его дебютом на профессиональной сцене.
Первый альбом не принес ожидаемого успеха, зато второй — Barry Manilow II (1974) — привлек внимание публики благодаря композиции Mandy. Это стало началом феноменального успеха Мэнилоу. К 1979 семь его работ попали в десятку «Лучших поп-альбомов», песни Барри ежегодно занимали верхнюю строчку различных хит-парадов; за композицию Copacabana он получил в 1978 «Грэмми». С 1977 в эфире телекомпании «Эй-Би-Си» появилось телевизионное шоу Барри Мэнилоу «The Barry Manilow Special», аудитория которого оставила 37 млн. зрителей. За него Мэнилоу был удостоен премии «Эмми». В дальнейшем такие проекты артиста стали ежегодными и пользовались неизменным успехом. Шоу с его участием шли на Бродвее. В 1983 его имя было занесено в «Книгу рекордов Гиннеса», поскольку билеты на его выступление в «Uris Theater» были проданы в самые короткие сроки.
Снискал любовь поклонников не только в США, но и в Великобритании. Во время мирового турне 1981-82 гг. на концерте в Лондоне около полумиллиона его поклонников с трудом уместились в Альберт Холле. Лондонские газеты объявили о начале «Мэнилоу-мании», сравнимой с успехом Элвиса Пресли и The Beatles. Стал первым из американских исполнителей, чей дебютный альбом занял первое место в британском хит-параде в течение первой недели продаж. Неоднократно обращался к музыкальному наследию прошлого. В 1984 записал коллекцию «салунных мелодий» с джазовым ансамблем, куда вошли такие звезды, как Сара Вон, Мел Торме, Джерри Маллиган и Шелли Ман.
В 1987 Барри выпустил свою автобиографию под названием «Sweet Life: Adventures on the Way to Paradise». Всего музыкант выпустил более пятидесяти альбомов, восемь из которых стали «золотыми», пять — «платиновыми», два — «дважды платиновыми», четыре — «трижды платиновыми», один — «четырежды платиновым».
Барри Мэнилоу и по сей день продолжает выступать, а последний его альбом в 2006 занимал лидирующие позиции в американском национальном чарте Billboard 200.