Третий сын герцога Лотарингского Рене II в 1506 поступил на службу к французскому королю Франциску I. В 1513 женился на Антуанетте де Бурбон, дочери Франсуа, графа де Вандом. В сражении при Мариньяно в 1515 был серьезно ранен. В 1521 отличился при осаде Фуэнтеррабии. Добился успехов в борьбе против англичан в северной Франции в 1522. В следующем году ему было поручено управление Шампанью и Бургундией и защита восточных границ Франции. В сражении при Нешато разбил войска императора Карла V. После пленения Франциска I в 1525, герцог де Гиз стал влиятельной фигурой в регентском совете Луизы Савойской. В 1527 Франциск I сделал графство Гиз герцогством, пожаловал Клоду де Гизу титул пэра Франции, прировняв его к принцам крови. Однако, стремление к независимости в управлении порученными ему провинциями и непомерное честолюбие Гиза вызвали недовольство Парижского парламента и опасения короля.
В 1536-1537 войска под командованием герцога де Гиза разбили императорские войска в северной Франции, захватили Перон. В 1542 принял участие в завоевании Люксембурга.
Он умер в 1550 в своем замке Жуанвиль. По одной из версий он был отравлен.