Родился в семье торговца шерстью, изучал архитектуру. Увлекся математикой после ознакомления с трудами С. дель Ферро и Н. Тартальи. Позднее он познакомился с профессором Римского университета Антонио Марией Пацци, который незадолго до того обнаружил в Ватиканской библиотеке рукопись «Арифметики» Диофанта. Вместе они решили перевести этот труд на латинский язык. Одновременно с переводом Бомбелли начал писать свой трактат «Алгебра» в трех книгах, куда он включил не только свои разработки, но и множество задач Диофанта с собственными комментариями. Он планировал дополнить трактат еще двумя книгами геометрического содержания, но не успел их завершить.
Главный труд ученого — «Алгебра» была написана около 1560 года и издана двенадцать лет спустя. В нем Бомбелли, первым в Европе, применил отрицательные числа и описал правила работы с ними, включая правило знаков для умножения. Он также первым оценил пользу комплексных чисел, в частности для решения уравнений третьей степени по формулам Кардано (Тартальи-Кардано). Бомбелли также придумал первые скобки (они имели вид прямой и перевернутой буквы L), он первым стал использовать числовое (а не словесное, как ранее) обозначение для показателя степени, помечаемое специальной дужкой снизу, впервые применил цепные дроби для вычисления квадратных корней из натуральных чисел.
Как инженер, Бомбелли известен своими работами в области мелиорации, в частности, осушением болот на юге Италии. В честь него назван один из лунных кратеров, а также малая планета № 17696.