Основан в 1303 римским папой Бонифацием VIII. Университет находился в финансовой и административной зависимости от римских пап, являясь главным учебным заведением для папской администрации. После объединения Италии (1870), университет был национализирован (и, соответственно, секуляризован) и стал крупнейшим учебным и научным центром страны.
В университете Сапиенца работали химик С. Канниццаро, геометр Э. Бельтрами, математик и механик Т. Леви-Чивита, физик Э. Ферми, геометр Ф. Севери, физик Э. Амальди, историк Р. Бьянки-Бандинелли.
В составе университета Сапиенца (2005): 19 факультетов — первый архитектурный, второй архитектурный, экономический, фармакологический, философский, юридический, инженерный, философско-филологический, первый медицинско-хирургический, второй медицинско-хирургический, первый психологический, второй психологический, коммуникаций, математических и естественных наук, политических наук, статистики, гуманитарных наук, социологический, восточный; школы аэрокосмической техники и архивно-библиотечная; вычислительный центр; обширная библиотечная система (основана в 1661) включает 157 специализированных библиотек. К университету прикреплено свыше 50 научно-исследовательских центров.
В 2005 в университете обучалось 147 тыс студентов, работало 10 тыс преподавателей.
Около 1575 для Римского университета было построено специальное здание, получившее название «Сапиенца» (дословно «мудрость», архитектор Джакомо делла Порта), и с того времени за первым Римским университетом закрепилось название «Сапиенца» (с появлением еще двух римских университетов это название было закреплено официально). В 1935 был сооружен новый комплекс зданий (так называемый «читта университария»), где располагаются большинство факультетов и администрация.