Название Атропатена производят обычно от имени Атропата, сатрапа Ахеменидов, правителя Мидии в составе державы Александра Македонского. После смерти Александра в 323 г. до н. э. получила фактическую независимость. Сведения античных авторов об Атропатене позволяют считать ее архаическим государством и одним из основных центров зороастрийской религии. Столицей Атропатены был город Газака. В 3 в. до н. э. Атропатена во главе с Артабазаном активно участвовала в борьбе против захватнической политики Селевкидов, а затем, во 2-1 вв. до н. э., — в борьбе против римской экспансии. В начале 2 в. до н. э. Атропатена включала также территорию современного города Нахичевань.
Наиболее известная династия — Атропатиды — правили примерно до 31 г. до н. э., после чего было введено прямое парфянское (позднее римское) правление. Основными представителями династии были Атропат (правил в 323-300 гг. до н. э.); Артабазан (Артавазд) I (приблизительно в 270-220 гг. до н. э.); Митридат (85-66); Артабазан (Артавазд) II (36 — около 31 г. до н. э.). С 3 в. н. э. — провинция в составе державы Сасанидов. В 7 в. Атропатена была завоевана Арабским халифатом.
В 10-7 вв. до н. э. на территории Атропатены располагалось государство Манна, населенное маннеями и активно воевавшее с Ассирией за данную территорию. В 7 в. маннеев вытеснило ираноязычное племя матианов, эта часть Мидии была известна как Матиана.