В детстве начала играть на гитаре и сочинять песни. Решив всерьез заняться музыкой, выступала с несколькими молодежными группами и даже поступила в «Беркли колледж оф мьюзик», самый престижный джазовый коллеж в США; но бросила учебу, чтобы начать карьеру в Лос-Анджелесе. В начале восьмидесятых в музыке Этеридж было больше блюза, чем принесшего ей известность поп-фолка. Билл Леопольд, обративший внимание на этот оригинальный стиль исполнения, стал менеджером певицы и заключил контракт с Island Records. Записав саундтрек к фильму Ника Нольта «Weeds», Этеридж выпустила в 1988 дебютный альбом. Диск стал «золотым», а исполнительница, выдвинутая на премию «Грэмми», записала вокальные партии к диску Дона Хенли «The End of the Innocence». Следующий альбом «Brave and Crazy», созданный в 1989, также стал золотым. Несколько отличался по стилю, хотя не стал музыкальным событием, третий альбом «Never Enough» (1992).
Настоящим прорывом стал альбом «Yes I Am», принесший певице премию «Грэмми» в номинации «Лучшая рок-певица». В США было продано 6 миллионов копий только за один сезон. Этому успеху не суждено было повториться. Хотя новые композиции пользовались популярностью, пресса больше интересовалась сексуальной ориентацией певицы и проблемами в ее личной жизни, нежели творческими находками. Не ограничиваясь музыкальным творчеством, Этеридж активно участвует в акциях правозащитных организаций. В 2002 была опубликована ее автобиография «The Truth Is: My Life in Love and Music».
Дискография:
Melissa Etheridge (Island, 1988)
Brave and Crazy (Island, 1989)
Never Enough (Island, 1992)
Yes I Am (Island, 1993)
Your Little Secret (Island, 1995)
Breakdown (Island, 1999)
Skin (Uptown/Univers, 2001)
Melissa Etheridge [Deluxe Edition] (Island, 2003)
Lucky (Island, 2004)