В 3 в. до н. э. на берегу Гаронны было основано поселение Толоса (Tolosa) кельтского племени тектозагов, занимавшихся сельским хозяйством и добычей золота. В римские времена город был важнейшим центром продовольственного обеспечения римских войск, размещающихся в Галлии и Испании. Уже во II в. н. э. она была одним из центров западноевропейской торговли, чему способствовало и удобное расположение на Аквитанской дороге. В 3 в. вокруг города были возведены стены, возможно, для защиты от вторжения алеманнов и франков. В 418-507 гг. столица королевства вестготов. После захвата в 507 г. стала опорным пунктом для военных походов франков против Септимании и мусульманской Испании. Во второй половине 7 в. возродилось Тулузское герцогство, которое в 8 в. слилось с герцогством Аквитанским. Некоторое время город находился под властью арабов, пока в 721 г. герцог Эд не освободил город. В 768 г. Пипин Короткий восстановил в Тулузе королевскую власть. В 781 г. Тулуза стала столицей вновь созданного Аквитанского королевства, а в 9-13 вв. столица независимого Тулузского графства. В 11 в. в графстве распространяется ересь альбигойцев. В результате Альбигойских войн(в 1218 г. Тулуза подверглась осаде войсками крестоносцев) часть территории Тулузского графства в 1229 г., а остальная в 1271 г. отошли к домену французского короля.
С 11 в. Тулуза — значительный торгово-ремесленный центр; в 15 — середина 16 вв. экспортировала в Испанию, Англию, Нидерланды краситель для шерстяных тканей. В 15 в. тулузские торговцы, разбогатевшие на торговле необычной для того времени краской, строили элегантные и роскошные особняки, которые и сегодня делают Тулузу жемчужиной готической и ренессансной архитектуры.
В 1814 г. у Тулузы английские войска А. Веллингтона одержали победу над войсками Н. Сульта. В период Парижской Коммуны 1871 г. в Тулузе была провозглашена коммуна, просуществовавшая несколько дней. В 1920-х гг. Тулуза становится столицей авиационной промышленности и начальной точкой маршрута «Авиапочты» (Aeropostale), связывающего Европу с Латинской Америкой. Во Вторую мировую войну в 1939-1945 гг. была оккупирована немецко-фашистскими войсками, освобождена в августе 1944 г. силами французского Сопротивления.
Среди памятников архитектуры Тулузы, «розового города», названного так из-за своих кирпичных построек, 5-нефная романская базилика Сен-Сернен (Saint-Sernin, основное строительство — 1096-1250 гг.) — один из наиболее совершенных образцов романской архитектуры; романско-готический собор Сент-Этьен (12-16 вв.), готические церковь якобинского монастыря (Les Jacobins, 1260-1315 гг.), многочисленные ренессансные церкви и дворцы, среди которых Отель-Бернюи (1504-1534 гг.), барочные здания и комплексы, классицистическая ратуша (1750-1753 гг.), великолепные частные особняки эпохи Возрождения, в частности особняк Ассеза (Assezat), где расположена художественная экспозиция Фонда Бемберга (Fondation Bemberg), включающая мировые шедевры 16-20 вв. Отель «Гран-Балкон» (Hotel du Grand Balcon) до сих пор хранит память о летчиках «Авиапочты», Мермозе и великом авторе «Маленького принца» Сент-Экзюпери.
В Тулузе множество прекрасных музеев и выставок. В помещении Отель-Дюмей (Hotel Dumay), чудеснейшего архитектурного памятника 17 в., располагается Музей Старой Тулузы (Musee du Vieux Toulouse), где демонстрируются экспонаты, связанные с историей Тулузы и всего региона со времен античности до наших дней. В Музее Поля Дюпюи (Musee Paul Dupuis) можно посмотреть экспозицию, посвященную Лангедоку. В Музее Сен-Раймон (Musee Saint-Raymond) одно из самых богатых художественно-археологических собраний во Франции, относящихся к доисторическому периоду, периоду античности (этруски, греки, римляне) и к раннему средневековью. В Музее августинцев (или Музее живописи и скульптуры) хранятся произведения искусства от начала нашей эры до нынешних дней. Редчайшие и ценнейшие экспонаты, относящиеся к отдаленным и загадочным восточным цивилизациям можно посмотреть в Музее Жоржа Лаби (Musee Georges Labit). Университет Тулузы основан в 13 в. В города также есть ботанический сад, обсерватория и один из десяти главнейших музеев естествознания во Франции. К примечательным современным комплексам относится город-спутник Мирей, построенный в 1960-е гг.