Жозе Эдуарду душ Сантуш родился в семье каменщика, окончил лицей в Луанде. Еще будучи студентом лицея он включился в национально-освободительную борьбу, участвовал в деятельности подпольных групп и партии МПЛА (Народного движения за освобождение Анголы), стал одним из организаторов молодежного отделения МПЛА. В ноябре 1961 года душ Сантуш был вынужден эмигрировать в Конго, где в 1962 году вступил в ряды ЕПЛА — вооруженного крыла МПЛА, начавшего партизанскую борьбу против португальских колонизаторов. В 1963-1969 годах он учился в Азербайджанском институте нефти и химии в Баку, получил дилом инженера-нефтяника, а также прошел годичную подготовку по специальности военного связиста. Затем душ Сантуш вернулся в Анголу и принял участие в партизанском движении на севере страны.
В 1974 году он был назначен координатором отдела иностранных дел партии МПЛА, был ее представителем в Югославии и Республике Конго. В том же году он вошел в состав Политбюро ЦК МПЛА. В ноябре 1975 года, после обретения Анголой независимости, Ж.Э. душ Сантуш занял пост министра иностранных дел. В ноябре 1976 году он оставил этот пост, в дальнейшем занимал различные партийные и государственные должности. После кончины первого президента Анголы Агостиньо Нето 21 сентября 1979 года Ж.Э. душ Сантуш занял президентский пост, а также возглавил МПЛА и Народные вооруженные силы освобождения Анголы (FAPLA). В 1980 году он был избран председателем Народной ассамблеи Анголы — высшего органа государственной власти. Возглавив государство душ Сантуш предпрининял попытки проведения политических и экономических реформ, реализация которых осложнялась состоянием перманентной гражданской войны на территории Анголы. Поэтому свои главные усилия президент сосредоточил на мирном урегулировании внутренних конфликтов. Но лишь в 1992 году из Анголы были выведены войска ЮАР и кубинский воинский контингент. В 1994 году при посредничестве ООН, США, России и Португалии был подписан Лусакский протокол между правительством Анголы и противостоящем ему движением УНИТА. Фактически завершение гражданской войны произошло в 2002 году.
Во внутренней политике Ж.Э. душ Сантушу провел меры по поддержке малого и среднего бизнеса, либерализации экономики. В Анголе была введена многопартийная система, отменена смертная казнь. В целом страна отличается низким уровнем развития. На парламентских выборах 2008 и 2012 годов партия МПЛА собирала большинство голосов, и Жозе Эдуарду душ Сантуш сохранял президентский пост как глава победившего парламентского списка.