Наследственные болезни

Условно к наследственным болезням можно также отнести болезни, связанные с присутствием в организме некоторых редких вариантов белков (обычно ферментов) и развивающиеся в ответ на более или менее специфические внешнесредовые воздействия, например, на прием некоторых лекарственных средств. В узком смысле под термином «наследственные болезни» понимают моногенные заболевания, т. е. обусловленные мутациями отдельных генов. Многие наследственные болезни проявляются как врожденные состояния. Для наследственных болезней характерно также семейное накопление (заболевание встречается у нескольких членов семьи). Термины «наследственные болезни», «семейные болезни» и «врожденные болезни» (с которыми индивид рождается на свет) не являются синонимами. Например, некоторые врожденные пороки развития могут вызываться различным ненаследственными факторами (виpyc краснухи, алкоголь, талидомид, ряд антидиабетических препаратов и т. д.), нарушающими эмбриогенез; семейное накопление встречается при инфекционных заболеваниях, а ряд наследственных болезней, например, хорея Гентингтона, мышечные дистрофии, пигментная дистрофия сетчатки и другие, не являются врожденными, так как проявляются в зрелом возрасте.

Наследственные болезни известны человечеству, по-видимому, со времен Гиппократа, однако их изучение началось лишь в 20 веке после переоткрытия законов Менделя. На протяжении первых десятилетий 20 века происходило накопление и анализ фактических данных по наследованию патологических признаков. Важным событием этого периода явилась работа английского врача А. Гаррода (1908). Исследуя одну из наследственных болезней обмена веществ — алкаптонурию, он предположил, что в ее основе лежит генетически обусловленное врожденное нарушение обмена веществ, и что таким же образом могут развиваться и другие наследственные болезни. Дальнейшее понимание природы наследственных болезней связано с успехами в изучении механизма реализации генетической информации. Вехой в этом направлении явилась сформулированная Дж. Бидлом и Э. Тейтемом концепция «один ген — один фермент», означавшая, что гены контролируют синтез ферментов, и объяснявшая механизм возникновения наследственных врожденных нарушений обмена веществ, описанных Гарродом. Позднее было уточнено, что гены контролируют синтез не только ферментов, но и других белков любого организма, в том числе человека. Впоследствии изучение наследственных болезней способствовало пониманию сущности генетического кода и природы мутаций. В конце 1940-х гг. Л. Полинг (совместно с сотрудниками) обнаружил аномальное поведение при электрофорезе гемоглобина, полученного от больных серповидноклеточной анемией. В 1957 В. Ингрем доказал, что этот гемоглобин является мутантным, а его аномальные свойства обусловлены специфическим замещением в его молекуле одного из аминокислотных остатков (глутаминовой кислоты) на другой (валин). В результате было сформулировано представление о молекулярных болезнях, в основе которых лежат изменения последовательности нуклеотидов (мутации) в гене и соответствующие им изменения аминокислотной последовательности кодируемого этим геном белка.

Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Тип наследования лежит в основе классификации моногенных наследственных болезней. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен — патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Термин «аутосомный» указывает на то, что мутантный ген локализован в аутосоме, «Х-сцепленный» — в половой Х-хромосоме, а «Y-сцепленный» — в половой Y-хромосоме. Выделение доминантного и рецессивного типов наследования существенно с медицинской точки зрения, так как при доминантном типе наследования клиническое проявление болезни обнаруживается у гомо- и гетерозигот, а при рецессивном — только у гомозигот, т. е. значительно реже. Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, — клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети).

К наиболее часто встречающимся (частота 0, 5-0, 1 на 1000 человек) наследственным болезням с аутосомно-доминантным типом наследования относятся нейрофиброматоз, поликистоз почек (взрослый тип), несовершенный дентиногенез, хорея Гентингтона, сфероцитоз, одна из форм детской тугоухости и некоторые другие. При анализе родословных, в которых прослеживается этот тип наследования, выявляется, что один из родителей, как правило, болен; вероятность развития болезни у детей 50%; оба пола поражаются одинаково часто; наблюдается «вертикальная» передача наследственной болезни в ряду поколений. Примером довольно распространенных (по крайней мере в европейских популяциях) наследственных болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, врожденная нейросенсорная тугоухость. При этом типе наследования родители в абсолютном большинстве случаев здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена; вероятность рождения больного ребенка составляет 25%; оба пола поражаются с одинаковой частотой; родители больных детей часто оказываются кровными родственниками. Рецессивные наследственные болезни, сцепленные с X-хромосомой (например, миопатия Дюшенна, гемофилия А и В, ихтиоз), как правило, проявляются у мальчиков. Если мать является гетерозиготной носительницей мутантного гена, то вероятность рождения больного мальчика у нее составляет 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них являются носителями мутантного гена. Больной отец не передает болезнь сыновьям, но все его дочери — гетерозиготные носительницы мутантного гeнa. Наследственные болезни с доминантным типом наследования, сцепленного с X-хромосомой, весьма редки (например, витамин D-резистентный рахит). Проявление заболевания не зависит от пола, однако более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, все дочери — больны. Больные женщины передают мутантный ген половине сыновей и дочерей.

Для многих наследственных болезней характерна генетическая гетерогенность, т. е. к сходным фенотипическим проявлениям могут приводить различные мутационные изменения генетического материала. Такие изменения могут затрагивать либо разные гены, контролирующие обычно один метаболический путь (как, например, для ряда аутосомно-рецессивных форм мукополисахаридозов, ихтиоза, врожденной катаракты и других наследственных болезней, для которых существуют формы с разными типами наследования), либо разные сайты одного и того же гена (некоторые формы -талассемии, миопатии Дюшенна и Беккера, муковисцидоз и многие другие наследственные болезни). В результате реализации международной программы «Геном человека» тысячи генов наследственных болезней локализованы в определенных участках хромосом, а многие сотни генов выделены и идентифицированы — установлена их точная структура, а также природа мутационных изменений. Исследования молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе возникновения моногенных наследственных болезней, позволили обнаружить различные типы мутаций, ведущих к нарушению работы генов при целом ряде наследственных болезней.

Так как для многих наследственных болезней первичный биохимический дефект еще не известен, их классифицируют по клиническому принципу. Выделяют наследственные болезни нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, наследственные болезни кожи и ее придатков, глаз, скелета, системы крови и т. п. Такая классификация в значительной степени условна, так как при большинстве наследственных болезней в патологический процесс вовлекаются органы, входящие в разные системы организма.

Большинство наследственных болезней проявляется уже в детском возрасте или даже при рождении. Проявление наследственных болезней, как правило, варьирует. Присутствие или отсутствие признака при наличии в генотипе гена, детерминирующего его, а также степень проявления признака определяются пенетрантностью и экпрессивностью гена, которые зависят, с одной стороны, от взаимодействия с другими генами, с другой — от взаимодействия с факторами окружающей среды. Примером, показывающим насколько может варьировать проявление наследственной патологии человека, определяемой моногенно, является успешное лечение специальной диетой больных фенилкетонурией, которое позволяет практически полностью исправить проявление мутантного гена.

Основные причины искажений в картине наследования (отклонения от моногенного наследования) наследственных болезней — неполная пенетрантность и спорадические случаи заболевания, которые включают вновь возникающие мутации в половых клетках, фенокопии (внешне сходные по клинической картине заболевания, обусловленные факторами внешней среды) и другие. Наследование по правилам Менделя не прослеживается также при наследственных заболеваниях, обусловленных мутациями митохондриальных генов. Известно около 30 наследственных митохондриальных заболеваний.

Первичный биохимический дефект известен для нескольких сотен наследственных болезней. В большинстве случаев он проявляется усилением, или чаще ухудшением и даже полной утратой функции соответствующего белка. Наследственные дефекты ферментов (энзимопатии) обычно приводят к снижению или полной утрате активности ферментов, участвующих в обмене (в основном в катаболизме) аминокислот, пуринов и пиримидинов, углеводов, липидов и других метаболитов. Известны также наследственные дефекты некоторых структурных белков, например, коллагенов; белков, участвующих в свертывании крови; белков системы комплемента; ряда транспортных белков, прежде всего, гемоглобинов; рецепторных белков; пептидных гормонов и некоторых др. Наследственный дефект того или иного белка, как правило, приводит к цепи сложных вторичных реакций, обусловленных нарушенным взаимодействием мутантного белка с другими белками и структурами целостного организма и формированию в конечном счете клинической картины наследственного заболевания. Для большинства наследственных болезней путь от мутантного гена к симптомам наследственной болезни остается неизвестным.

Распространенность наследственных болезней (встречаемость соответствующего заболевания в популяции) подчиняется популяционно-генетической закономерности. Встречаемость наследственных болезней в когорте (совокупность индивидов одного возраста в пересчете на новорожденных) называется частотой наследственных болезней. Значение частоты, как правило, оказывается выше, чем распространенности, так как оно учитывает возрастную зависимость начала заболевания и смерти.

Частота большинства наследственных болезней достаточно низкая, однако суммарно они составляют весьма заметный груз в популяции. По данным разных авторов, частота аутосомно-доминантных заболеваний составляет от 3 до 9, 5, аутосомно-рецессивных — от 2 до 2, 5 и Х-сцепленных рецессивных заболеваний — от 0, 5 до 2 больных на 1000 новорожденных. Аутосомно-доминантные и Х-сцепленные рецессивные заболевания, резко снижающие приспособленность их носителей (ахондроплазия, миопатия Дюшенна и др.) встречаются с примерно одинаковой частотой с различных популяциях. Эта частота поддерживается за счет баланса между вновь возникающими мутациями и их элиминацией отбором через одно или два поколения. Аутосомно-рецессивные наследственные болезни, напротив, нередко обнаруживают неравномерное распределение по разным популяциям. Частота фенилкетонурии, например, которая выявляется у новорожденных во многих странах в течение 20 и более лет, варьируется от 1:6500 в Белоруссии, Чехии, Словакии и Польше до 1:210851 в Японии. Сходная вариабельность частот выявлена для галактоземии и некоторых других наследственных болезней. Хорошо известны примеры накопления отдельных аутосомно-рецессивных наследственных болезней не только в небольших изолированных популяциях, но и в значительных по численности этнических группах (накопление болезней Тея-Сакса, Нимана-Пика и Гоше и других болезней у евреев-ашкенази; аспартилгликозаминурии, диастрофической карликовости, лизинурической непереносимости белка и других болезней у финнов; семейной средиземноморской лихорадки у армян; синдрома холестаза-лимфатического отека у норвежцев и т. д.).

В большинстве случаев причиной накопления наследственных болезней в популяциях является дрейф генов, или такая его разновидность, как эффект родоначальника. В республиках Средней Азии и ряде других популяций накоплению аутосомно-рецессивных наследственных болезней в значительной степени способствуют кровнородственные браки. В некоторых случаях (- и -талассемия, серповидноклеточная анемия, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) накопление мутантных генов в популяциях, по-видимому, обусловлено наличием регионального фактора отбора (для указанных наследственных болезней — малярии) в пользу гетерозиготных носителей мутантного гена.

Диагноз ряда наследственных болезней, прежде всего тех, для которых неизвестен первичный биохимический или молекулярно-генетический дефект, основывается на результатах клинического обследования, спецификой которого является синдромологическая направленность. В диагностике наследственных болезней используется также клинико-генеалогический анализ с составлением родословной больного. По характеру родословной в ряде случаев можно сделать заключение о типе наследования заболевания. В диагностике наследственных болезней, в том числе дородовой, для которых известен первичный дефект, используются все современные биохимические, иммунологические, биофизические и другие методы анализа. Разработаны различные методы получения плодного материала для дородовой диагностики, в том числе амниотической жидкости с плодными клетками, ворсинок хориона и кусочков плаценты. Наследственные болезни, сопровождающиеся грубыми пороками развития, все чаще диагностируются пренатально при проведении ультразвукового обследования беременных женщин и плодов.

Все шире в диагностике наследственных болезней (особенно пренатальной) применяются молекулярно-генетические методы. В ряде случаев (например, при недостаточности антитромбина III, гемофилии А и В, фенилкетонурии, - и -талассемии, муковисцидозе и др.) проводят прямой анализ мутантных генов с помощью так называемых молекулярных зондов или других методов. Для молекулярной диагностики наследственных болезней используют также непрямой подход с анализом сцепления разнообразных молекулярных (ДНК) маркеров с мутантной хромосомой. Некоторые наследственные болезни распознаются при сочетании нескольких методов ДНК-диагностики. В целом развитие методов молекулярно-генетического анализа идет быстрыми темпами.

Особым видом помощи при наследственной патологии является скрининг новорожденных с помощью специальных биохимических тестов для своевременного досимптоматического выявления новорожденных с некоторыми наследственными болезнями обмена веществ, такими как фенилкетонурия, гипотиреоз и галактоземия с целью их последующего эффективного лечения. Во многих странах скрининг всех новорожденных для выявления фенилкетонурии был введен более 40 лет назад, а для гипотиреоза — несколько позже. С его помощью были выявлены многие тысячи потенциально больных новорожденных, которые получили соответствующее лечение (специальная диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии и гормонотерапия при гипотиреозе), обеспечивающее их практическое выздоровление. Задачей скрининга новорожденных и других методов генетического скрининга является выявление носителей мутантных генов и последующее предупреждение рождения детей, больных наследственными болезнями.

Лечение моногенных наследственных болезней является либо патогенетическим (когда известен первичный биохимический дефект), либо симптоматическим (достаточно эффективно при ряде наследственных болезней, сопровождающихся врожденными пороками развития). Патогенетическое лечение в одних случаях связано с введением в организм недостающих продуктов мутантного гена (фактора VIII свертывания крови при гемофилии А, нормальных клеток, являющихся продуцентами нормальных ферментов при некоторых болезнях и т. д.). В других случаях оно сводится к исключению из продуктов питания патологически накапливающихся метаболитов — субстрата мутантного фермента (диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии), или к введению больших доз кофакторов (например, витамина B₆ при гомоцистинурии), восстанавливающих функции мутантного фермента, и т. д. В настоящее время эффективные методы лечения разработаны для примерно 30 наследственных болезней обмена веществ, а также для ряда других наследственных болезней.

Генная терапия, т. е. исправление дефекта на генном уровне с помощью введения чужеродной ДНК, содержащей нормальный ген, уже начала применяться для лечения наследственных болезней, но она еще далека от широкого практического применения.

Основным способом профилактики наследственных болезней является медико-генетическое консультирование. Оно направлено, как правило, на предупреждение появления новых случаев наследственных болезней в семьях и поэтому существенно не влияет на частоту наследственных болезней в популяции. Более эффективным методом профилактики наследственных болезней среди населения является выявление в популяции всех супружеских пар — носителей некоторых рецессивных генов с последующим осуществлением пренатальной диагностики заболевания у плода (проводится при серповидноклеточной гемоглобинопатии, -талассемии в ряде стран, болезни Тея-Сакса среди евреев-ашкенази в США) либо массовое обследование беременных женщин с целью пренатальной диагностики различных врожденных пороков развития.

Автор: Е.К. Гинтер