КЛИК-ХИ́МИЯ (click-химия, сlick-сhemistry от англ. click — щелчок) — термин, который был введен в 2001 году американским химиком Барри Шарплессом для описания быстрых, однозначно протекающих реакций между органическими соединениями, легких в исполнении, а также в выделении и очистке целевого продукта. Концепция клик-химии и клик-реакций появилась благодаря запросам специалистов по комбинаторной химии, фармацевтическим препаратам и другим материалам, заинтересованных в получении больших библиотек соединений для скрининга их свойств.
Реакции, которые могут относиться к клик-реакциям, должны отличаться:
- Модульностью (протекать так, чтобы строение продукта не зависело от молекулярных фрагментов — «модулей», которые необходимо объединить);
- Возможностью масштабирования при переходе от лаборатории к производственным объемам;
- Высоким выходом целевого продукта;
- Образованием безопасных побочных продуктов (или их отсутствием), от которых целевой продукт можно было бы очистить, не прибегая к таким длительным и сложным операциям, как хроматография;
- Стереоспецифичностью;
- Возможностью осуществления в простых условиях (идеальная клик-реакция нечувствительна к кислороду и влаге воздуха и не требует создания инертной атмосферы или вообще протекает в физиологических условиях);
- Высокой атомной экономией;
- Возможностью проведения в «дружественных природе» растворителях, которые можно было бы легко удалять (в идеале — в воде или без растворителя);
- Образованием стабильного в физиологических условиях продукта, который можно было бы легко очистить с помощью самых простых и быстрых методик — перегонки или перекристаллизации.
Для того, чтобы выполнялись все эти условия, протекание клик-реакции должно отличаться высокой термодинамической благоприятностью — свободная энергия такой реакции должна составлять не менее 20 ккал/моль (84 кДж/моль), что позволяет таким процессам протекать быстро и, как правило, давать лишь один продукт.
Всем вышеописанным требованиям соответствуют такие процессы как:
Циклоприсоединение (реакции присоединения ненасыщенных соединений, протекающие с образованием цикла), в особенности реакции 1, 3-диполярного циклоприсоединения, но при этом и другие процессы из семейства реакции Дильса-Альдера:
Всем вышеописанным требованиям соответствуют такие процессы как:
Циклоприсоединение (реакции присоединения ненасыщенных соединений, протекающие с образованием цикла), в особенности реакции 1, 3-диполярного циклоприсоединения, но при этом и другие процессы из семейства реакции Дильса-Альдера:
Нуклеофильное раскрытие циклов эпоксидов, азиридинов и родственных им соединений:
Карбонильная химия «неальдольного типа» — образование мочевин, тиомочевин, ароматических гетероциклов, гидразонов и амидов:
Реакции присоединения к кратным углерод-углеродным связям, в том числе и реакции присоединения по Михаэлю:
Одной из наиболее популярных клик-реакций, с которой зачастую ассоциируются вся клик-химия, является реакция Хьюсгена — 1, 3-диполярное присоединение алкинов к азидам, протекающее с образованием 1, 2, 3-триазолов (источник):
Обнаруженная в 1961 году классическая реакция Хьюсгена протекает при высокой температуре и в случае несимметричных алкинов может давать смесь изомеров, что не позволяет соответствовать требованиям для клик-реакций.
Тем не менее, 1, 3-диполярное циклоприсоединение вошло в инструментарий клик-реакций благодаря обнаруженной в 2002 году катализируемой производными меди реакции Хьюсгена, протекающей в воде при комнатной температуре и позволяющей получать строго один продукт — 1, 4-замещенный триазол (источник)
&Width=250&Height=84 "Клик-реакция (1, 4-замещенный триазол)")
,
Катализируемый медью синтез 1, 4-триазола
а также катализируемой комплексами рутения реакции Хьюсгена, которая хотя и проводится в диоксане, а не в воде, и при повышенной, но не комнатной температуре, позволяет селективно получить 1, 5-триазол (источник):
Различие строения продуктов, образующихся при проведении реакции Хьюсгена в присутствии различных катализаторов, обуславливается различием механизмов обоих каталитических реакций.
Недостатком клик-реакций, катализируемых комплексами металлов, является токсичность производных меди и рутения и, как следствие, низкая биоортогональность катализируемых этими металлами реакций (возможность проведения непосредственно в живой ткани без влияния на процессы, протекающие in vivo). Эта проблема решается за счет разработки новых клик-реакций, протекающих без каталитических количеств металлокомплексных соединений.
Клик-химия находит широкое применение в различных областях, например в препаративном синтезе пептидомиметиков, модификации природных соединений и известных фармацевтических препаратов, разработки новых лекарственных препаратов, модификации ДНК и олигонуклеотидов, различных направлениях химии линейных, разветвленных и гиперразветвленных полимерных материалов.
В сентябре 2013 года агентство «Томсон-Рейтерс» опубликовало сделанный на основании статистической обработки частоты цитирования прогноз, что исследовательское направление «Модульная клик-химия» и, соответственно, основатели этого направления — Барри Шарплесс, М.Г. Финн и Валерий Фокин — могут стать лауреатами Нобелевской Премии по химии 2013 года.
- H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless (2001). "Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions". Angewandte Chemie International Edition, 2001, 40 (11): 2004-2021. doi: 10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5.
- Huisgen, R. (1961). "Centenary Lecture - 1, 3-Dipolar Cycloadditions". Proceedings of the Chemical Society of London: 357. doi: 10.1039/PS9610000357.
- Vsevolod V. Rostovtsev Dr., Luke G. Green Dr., Valery V. Fokin Prof., K. Barry Sharpless Prof., A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes // Angewandte Chemie International Edition, 2002, 41 (14): 2596-2599. doi: DOI: 10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4.
- Brant C. Boren, Sridhar Narayan, Lars K. Rasmussen, Li Zhang, Haitao Zhao, Zhenyang Lin, Guochen Jia and Valery V. Fokin Ruthenium-Catalyzed Azide−Alkyne Cycloaddition: Scope and Mechanism // J. Am. Chem. Soc., 2008, 130 (28), pp 8923-8930 DOI: 10.1021/ja0749993.
- C.Remzi Becer, Richard Hoogenboom Dr., Ulrich S. Schubert Prof. Click Chemistry beyond Metal-Catalyzed Cycloaddition // Angewandte Chemie International Edition, 2009, 48 (27): 4900-4908. doi: 10.1002/anie.200900755
- Finn, Fokin, and Sharpless are suggested as possible Nobel Prize winners for «the development of modular click chemistry»
Автор Аркадий Курамшин