Основан в 1224 в Неаполе сицилийским королем и императором священной римской империи Фридрихом II Штауфеном как государственный университет Сицилийского королевства. Университет был изначально создан как светский, он задумывался Фридрихом как собственная кузница административных кадров, независимая от папской власти. В 15 в. университет, стараниями Арагонского двора, переживает период расцвета. В 1860 в университете было шесть факультетов: богословский, юридический, искусств, медецинский, математический, естественнонаучный. В университете преподавали Фома Аквинский, Джованни Понтано, Джамбаттиста Вико.
В составе Неаполитанского университета (2005) 13 факультетов — сельскохозяйственный; архитектурный; экономический; фармацевтический; юридический; инженерный; филологии и философии; медицины и хирургии; ветеринарный; биотехнологических наук; математики, физики и естественных наук; политических наук; социологический; различные научно-исследовательские центры и лаборатории.
В библиотеке (основана в 1615) свыше 1 млн томов. В 2005 обучалось свыше 100 тыс. студентов; работало свыше 5 тыс преподавателей.