Город вырос на месте рыбачьей деревушки Таканоура, известен с 12 века. В 1571 году здесь был открыт порт, получивший название Нагасаки. В 16-17 веков в Нагасаки существовала португальская фактория. Затем появились испанцы, голландцы, англичане. Среди импорта в то время преобладало огнестрельное оружие. Нагасаки стал центром проникновения в Японию христианства.
В период так называемой Изоляции Японии от внешнего мира (1636-1854) Нагасаки был единственным портом, через который велась ограниченная торговля с голландцами (не занимавшимися распространением христианства), китайцами и корейцами. В 1636 году в устье реки Ураками был насыпан маленький искусственный островок Дедзима (De-jima) площадью 3 900 кв.м, с которого велась весьма скромная торговля с Голландией. Единственной связью с сушей была узкая дамба, строго охранявшаяся днем и ночью. Позже остров был снесен.
Нагасаки посетили русские посольства Н. П. Резанова (1804-1805) и Е. В. Путятина (1853-1854), которые вели переговоры об открытии торговли России с Японией. В 1855-1861 годах в Нагасаки была построена современная судостроительная верфь. С конца 19 века Нагасаки — центр военного судостроения.
Нагасаки — свободный по планировке город с многочисленными садами и парками. В южной части города располагается своеобразный заповедник западной архитектуры Оранда-дзака (Голландский склон). В центре города до сих пор сохранился китайский квартал Синти. В этом живописном городском квартале, частично сохранившем старинный облик эпохи Эдо, находятся два буддийских храмовых ансамбля (оба — 17 в.), принадлежащие столетиями живущей здесь китайской общине: красный Кофукудзи и Софукудзи, построенный в стиле династии Мин. В числе сохранившихся памятников архитектуры: синтоистское святилище Сува (16 в.), мост Меганэбаси (1634), ряд католических церквей 19-20 вв. европейского типа.
Нагасаки — крупный торгово-пассажирский порт; база морского рыболовства в южных водах Японии. Крупнейший центр судостроения и судоремонта. Машиностроение, металлургическая, нефтехимическая, лесопильная, текстильная, пищевая (в том числе рыбоконсервная) промышленность. Военно-морской арсенал. Вблизи Нагасаки — каменноугольный бассейн. Университет. Торгово-промышленный музей, городской музей, художественный музей префектуры Нагасаки, музей атомной бомбардировки.
В конце Второй мировой войны 9 августа 1945 года США сбросили на Нагасаки вторую атомную бомбу. От ее взрыва была разрушена треть города, было убито и ранено около 75 тыс. жителей. Так как Нагасаки расположен на многочисленных холмах, ударная волна и тепловой удар не были столь губительны, как в Хиросиме. Но бомба взорвалась как раз над самой большой в Японии католической церковью Уракамитэнсюдо (восстановлена).
С 1956 года в Нагасаки неоднократно происходили международные конференции за запрещение атомного и водородного оружия. Среди сооружений, возведенных после 9 августа 1945 года, — парк Мира (Хэйва-коэн) на месте сгоревших жилых кварталов со зданием Международного культурного центра (1955, архитектор Такэо Сато и др.) и на месте эпицентра взрыва установлен бронзовый монумент Мира (высота 10 м), или «Призывающий к миру» (скульптор Китамура Сэйбо, 1955).